Farmacogenetica

De ondertitel van het verhaal is “Een geneesmiddel en jouw DNA”. Dat wekt de verwachting dat er een relatie bestaat tussen een geneesmiddel en jouw DNA en dat deze elkaar zouden kunnen beïnvloeden. Dat is ook zo.

Het is zelfs zo dat op basis van jouw DNA de werkzaamheid van sommige geneesmiddelen voorspelbaar wordt. De meeste geneesmiddelen worden in het lichaam afgebroken door enzymen, vooral in de lever. Dat proces heet metabolisme.
Hoe snel het geneesmiddel wordt afgebroken wordt bepaald door de activiteit van deze enzymen. Heb je actieve enzymen, dan wordt een geneesmiddel sneller afgebroken (en dus eerder minder werkzaam) dan wanneer je ‘luie’ enzymen hebt. Dat is ook de reden dat er geneesmiddelen zijn die één maal daags worden ingenomen en andere drie maal daags.

In het “cytochroomP450 enzymsysteem” zijn een zestal enzymen belangrijk bij het metabolisme, de afbraak van de geneesmiddelen. Je ziet dat de onderste twee enzymen meer dan de helft van de geneesmiddelen afbreken. In ons DNA is gecodeerd hoe groot de enzymactiviteit van deze enzymen is.

Het blijkt dat er belangrijke variatie binnen de mensheid kan bestaan. Sommige variaties zijn gekoppeld aan een ras, maar ook binnen een ras kan veel variatie bestaan.

Er zijn daartoe vier categorieën gedefinieerd: van sterk verlaagd, verlaagd, normaal tot verhoogde metabole capaciteit. Variaties komen heel veel voor; 80% van ons heeft één of meer afwijkende waarden!

Inmiddels is van bijna 100 geneesmiddelen vastgesteld of en hoe zij worden beïnvloed door de enzymactiviteit. Van deze 100 worden er zo’n 35 regelmatig voorgeschreven.

Psychofarmaca laten veel variatie zien. Het zou in het geval wanneer je bijvoorbeeld perfenazine (helemaal links in de grafiek) moet gaan gebruiken helpen wanneer je weet hoe het met je enzymactiviteit is gesteld. Immers als je Poor Metabolizer bent dien je slechts 31% van de normale dosering te krijgen en in het geval dat je Ultrarapid Metabolizer bent wel 175% van normaal.

In het eerste geval krijg je een overdosering (veel bijwerkingen dus) en in het tweede geval werkt het geneesmiddel niet.

Hieronder een praktijkvoorbeeld:

De 36-jarige meneer A. heeft psychische problemen. Hij gebruikt onder meer fluvoxamine, metoprolol en morfine. Hij is al jarenlang moeilijk instelbaar op deze geneesmiddelen en ondervindt hier veel last van. De aanvankelijk voorgeschreven codeïne had geen effect en is daarom omgezet naar morfinezetpillen.
Nu de huisarts ook al tweemaal is geroepen in verband met hartritmestoornissen wordt besloten verder te onderzoeken. Het blijkt dat de plasmaconcentraties van fluvoxamine en metoprolol te hoog zijn.
Er wordt besloten een farmacogenetische test te laten uitvoeren: meneer A. is een poor metabolizer voor CYP2D6. Dit verklaart de hoge plasmaconcentraties van fluvoxamine en metoprolol en daarmee ook de hartritmestoornis.
Het maakt ook duidelijk waarom meneer A. geen baat heeft bij het gebruik van codeïne. Codeïne wordt namelijk door CYP2D6 tot het morfine omgezet. Maar aangezien meneer A. een poor metabolizer is, vindt de omzetting naar morfine niet plaats.

Een DNA-paspoort laten maken gaat heel eenvoudig. Er worden twee wattenstaafjes opgestuurd naar het laboratorium en een paar dagen later is bekend hoe het met de activiteit van de enzymen die betrokken zijn bij geneesmiddelmetabolisme is gesteld.

Bij dit DNA-paspoort is alles normaal behalve de (gele) CYP2C9, die is intermediair. Dat betekent dat wanneer je een geneesmiddel gaat gebruiken waarbij het enzym CYP2C9 verantwoordelijk is voor de afbraak, er over moet worden nagedacht. Inmiddels is van zo’n 100 geneesmiddelen bekend of een aanpassing nodig is.

Omdat het er om gaat hoe snel het geneesmiddel wordt afgebroken, volstaat het veelal om de dosering aan te passen. Het gaat immers om de bloedspiegel. Dat kan een verhoging van de dosering betekenen, maar ook verlaging. Maar het kan ook betekenen dat een ander geneesmiddel moet worden gekozen. Zo is er veel winst te behalen bij sommige vormen van kanker en geneesmiddelen die daarbij worden ingezet. Op basis van kennis van de enzymactiviteit van iemand, kan voorspeld worden of het oncolyticum en in welke dosering voor de patiënt geschikt is. De patiënt hoeft dan niet te proberen of het oncolyticum wel aanslaat met alle narigheid en tijdverlies van dien. Het trial and error stadium voorbij! Tijdwinst en kwaliteit voor de patiënt.

De kennis over farmacogenetica en hoe daarvan in de praktijk gebruik kan worden gemaakt neemt een enorme vlucht. Universiteiten werken in Europees verband samen met een miljoenensubsidie om theorie en praktijk met elkaar te delen. Nederland is met de Erasmus Universiteit en de beroepsorganisatie KNMP overigens initiatienemer en koploper.

Jard Baljet

Meer informatie is te vinden op:
www.farmacogenetica.nl
https://www.erasmusmc.nl/akc/diagnostiek/farmacogenetica/